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Traduzione a cura di Denis Gobbi

Uova e sperma trasmettono memoria sulla repressione dei geni agli embrioni

Crescenti evidenze suggeriscono come lo stress ambientale possa attuare cambiamenti nell’espressione dei geni trasmessi dai genitori alla loro discendenza, rendendo il tema “epigenetica” molto caldo. Le modifiche epigenetiche non riguardano la sequenza dei geni nel DNA,  ma il modo in cui il DNA viene “impacchettato” e la maniera in cui i geni vengono espressi. Ora, uno studio portato avanti da scienziati dell’ UC Santa Cruz stà dimostrando come la memoria epigenetica possa passare di generazione in generazione e da cellula a cellula durante lo sviluppo.

Lo studio, pubblicato il 19 settembre su Science, è incentrato su una ben documentata modificazione epigenetica: la metilazione di una proteina di DNA chiamata histone H3.

La metilazione di un amminoacido particolare (lisina 27) in questa proteina è conosciuta per l’abilità di poter spegnere o meglio “reprimere” alcuni geni, e questo particolare meccanismo trova un parallelo in tutto il mondo animale multicellulare,  dall’essere umano fino al piccolo Caenorhabditis elegans, il verme utilizzato in questo studio.

Il dibattito

 

“C’è stato un dibattito in corso riguardo la possibilità di ereditarietà del tratto riguardante questa metilazione enzimatica tra cellule e tra generazioni, e noi abbiamo finalmente dimostrato che avviene per davvero” ha affermato Susan Strome, una professoressa di biologia molecolare, cellulare e inerente allo sviluppo all’UC Santa Cruz.

Il laboratorio di Strome ha creato vermi con una mutazione che esclude l’enzima responsabile della metilazione, e quindi fatto accoppiare quei vermi mutati con degli altri normali. Usando etichette fluorescenti, sono stati capaci di tracciare lo sviluppo dei cromosomi contrassegnati (e non) sotto al microscopio, a partire dalle cellule uovo e dallo sperma fino alla divisione cellulare degli embrioni dopo la fecondazione. Embrioni nati da ovuli mutanti fecondati da sperma normale aveva sei cromosomi metilati (derivanti dallo sperma) e sei cromosomi non marchiati (derivanti dall’ovulo).

Mano a mano che l’embrione si sviluppava, le cellule replicavano i loro cromosomi e si dividevano. I ricercatori hanno scoperto che quando un cromosoma marchiato si divide, entrambi i cromosomi figli risultano marcati allo stesso modo. Senza l’enzima richiesto per la metilazione della proteina histone però, il marchio viene progressivamente diluito divisione dopo divisione.

“Il marchio rimane nei cromosomi derivanti da quelli iniziali aventi il medesimo marchio, ma non ce n’è abbastanza per entrambi i cromosomi figli per renderli “carichi al 100%” ha affermato Strome. “Quindi il marchio risulta chiaro nell’embrione iniziale, ma meno nelle cellule figlie dopo la divisione, ancora abbastanza chiaro in un embrione di quattro cellule, ma già dopo 24/48 cellule non riusciamo più a vederlo.”

I ricercatori hanno quindi eseguito l’esperimento inverso, fertilizzando normali cellule con sperma mutato. L’enzima responsabile della metilazione (chiamato PRC2) è normalmente presente negli ovuli ma non nello sperma, non contribuendo molto di più al di là della trasmissione dei suoi cromosomi all’embrione. Quindi l’embrione risultante ha avuto comunque sei cromosomi non marchiati (questa volta dallo sperma) e sei cromosomi marchiati, con la differenza però ora di avere l’enzima.

“Rimarcabilmente, mentre osservavamo i cromosomi attraverso la divisione cellulare, i cromosomi marchiati sono rimasti chiaramente marchiati, perchè l’enzima continuava a riprodurre il marchio, ma i cromosomi non marchiati sono rimasti uguali, divisione dopo divisione” Strome ha affermato. “Questo dimostra che il pattern di cromosmi marchiati (e non) è stato ereditato e viene trasmesso attraverso multiple divisioni cellulari.”

Immagine di embrioni di C. elegans evidenzianti trasmissione ed ereditarietà di marchi epigenetici. L’embrione a sinistra mostra il marchio (in verde) ereditato nei cromosomi dallo sperma ma non nei cromosomi ovociti (in rosa) da una madre mutante senza l’enzima della metilazione PRC2. Il secondo embrione a destra mostra la trasmissione del marchio nei cromosomi derivanti dallo sperma in ognuno dei due nuclei figli. (Foto di Laura J. Gaydos)

 

Importanti implicazioni

 

Strome ha notato come le scoperte in questo studio sulla trasmissione della metilazione della proteina histone nei vermi di C. elegans ha importanti implicazioni in altri organismi, anche se questi usano il marchio repressivo per regolare geni diversi duranti diverse fasi dello sviluppo. Tutti gli animali usano lo stesso enzima per creare lo stesso marchio di metilazione come segnale per la repressione genetica, e i suoi colleghi nel campo della ricerca epigenetica su topi ed esseri umani sono entusiasti delle nuove scoperte.

Strome ha aggiunto: “Il campo della trasmissione epigenetica non è un campo del tutto conosciuto, è molto in movimento.” “Ci sono dozzine di potenziali marchi epigenetici. Negli studi che documentano la trasmissione epigenetica da genitore a figlio, non è chiaro esattamente cosa viene trasmesso, e comprenderlo a livello molecolare è davvero molto complicato. Ora noi abbiamo uno specifico esempio di memoria epigenetica trasmessa ereditariamente, e possiamo vederla nel microscopio. E’ un pezzo del puzzle.”

 

 

Fonte: news.ucsc.edu

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Traduzione di Denis Gobbi e Daniel Iversen

Le condizioni di vita famigliare vissute durante l’infanzia sono collegate ad alcuni significanti effetti sul DNA che persistono fino alla mezza età, questo in accordo con una nuova ricerca da parte di scienziati canadesi e inglesi

Il team, situato alla “McGill University” di Montreal, all’ “University of British Columbia” a Vancouver e all’ “UCL Institute of Child Health” a Londra, ha voluto cercare un’associazione tra la metilazione dei geni e i fattori economici e sociali nella tenerà età e hanno trovato alcune chiare differenze tra bambini cresciuti rispettivamente in famiglie ad alto e a basso reddito.
Più del doppio di tali differenze di metilazione sono state associate all’effetto combinato di ricchezza, condizioni abitative, occupazione dei genitori (ovvero educazione precoce) che sono state a loro volta messe in confronto alle loro attuale situazione socio-economica, in età adulta (1252 differenze rispetto a 545).

I risultati, pubblicati online oggi sull “International Journal of Epidemiology” potrebbero portare nuove evidenze sul perchè gli svantaggi conosciuti con l’essere associati a una bassa posizione socio-economica, possono rimanere poi per l’intera durata della vita, a dispetto di un successivo miglioramento delle condizioni.
Lo studio mira ad esplorare il modo in cui le condizioni vissute nel primo periodo della propria vita potrebbero in qualche modo essere “incorporate biologicamente”, e continuare quindi a influenzare la salute, in meglio o in peggio, durante tutta la vita. GLi scienziati hanno deciso di osservare la metilazione del DNA, una modificazione epigenetica che è collegata con i cambiamenti duratura nell’attività dei geni e quindi a potenziali rischi per la salute. (in linea di massima, la metilazione di un gene in un punto significativo del DNA riduce la sua stessa attività)

I ricercatori si sono focalizzati su 40 partecipanti del Regno Unito in uno studio, ancora in corso, che ha documentato molti aspetti della vita di piu di 10000 persone nate nel marzo 1958, dalla loro nascita ad adesso.

I ricercatori hanno studiato del DNA perparato da campioni di sangue presi quando i partecipanti al test avevano 45 anni.
Hanno scelto persone con alle spalle esperienze diverse sia durante la loro infanzia che in età adulta, alcuni con uno standard di vita alto e altri basso, in modo da poter quindi studiare qualsiasi differenza nella metilazione del DNA esistente tra persone con condizioni di vita molto diverse.
Le analisi hanno quindi misurato questa modificazione epigenetica nelle regioni di controllo di piu di 20.000 geni, tra i diversi gruppi socio-economici.
“Questa è la prima volta che siamo stati capaci di creare un collegamento tra le condizioni di vita economiche vissute nell’infanzia e la biochimica del DNA” dice Moshe McGill, professore di farmacologia.

“Se pensiamo al nostro genoma come delle frasi o il vostro DNA come delle lettere, ciò che avete ereditato dal padre e dalla madre, la metilazione può essere vista come un cambio dei segni di punteggiatura che determina come le diverse lettere vengono combinate in frasi e paragrafi che vengono poi letti in modo differente dai diversi organi del corpo, dal cuore, dal cervello e così via.” spiega Szyf.
“Quello che abbiamo imparato è che questi segni di punteggiatura si attingono a segnali che provengono dall’ambiente, e prendono spunto dalle diverse condizioni vissute nell’infanzia.
In sostanza crediamo che agiscano come un meccanismo per adattare il DNA a un mondo in rapida trasformazione”

“Abbiamo trovato un sorprendente numero di variazioni nella metilazione del DNA e,  in piu di 6000 regioni di controllo genetico abbiamo potuto notare chiare differenze tra i 40 partecipanti alla ricerca” dice l’autore, professore emerito Marcus Pembrey, dell’ UCL Istitute fo Child Health.
“All’interno di questa enorme variazione c’era una distinta metilazione associata agli alti standard nelle condizioni di vita, sia durante l’infanzia che da adulti. E, cosa ancora più sorprendente: nel DNA ottenuto dai 45enni, i livelli di metilazione di ben 1252 promotori genetici erano associati alle condizioni della vita durante l’infanzia contro solo 545 associati alle condizioni di vita nell’età adulta.

I profili di metilazione associati con le condizioni di vita famigliare nell’età infantile erano attaccati insieme in lunghe estensioni di DNA, cosa che suggerisce che il primo ambiente socio-economico in cui si vive determina uno schema epigenetico molto ben definito.

Le malattie dell’età adulta collegate con alcuni disagi avuti nei primi anni di vita sono già ben conosciute, come per esempio disfunzioni alle coronarie, diabete di tipo 2 e disordini respiratori.” spiega l’autore, Chris Power, professore di epidemiologia e salute pubblica all’ UCL institute of Child Healt ” Si spera quindi che in futuro la ricerca possa definire quale rete genetica, con differenze di metilazione, sia associata a particolari malattie”

“Questa ricerca rappresenta solo l’inizio anche perchè non ci può ancora dire precisamente qual’è il momento della nostra infanzia in cui sorgono questi schemi epigenetici e quali saranno i loro effetti a lungo termine” dice il professor Power. “Questa conoscenza sarà necessaria prima di poter iniziare a considerare degli interventi inutili, che deve però essere l’obiettivo a lungo termine”.

Lo studio non ha mostrato:

– Malattie specifiche collegate alle aree con differenze di metilazione nel DNA

– se ci sono stati effetti positivi o protettivi

– se questi cambiamenti potrebbero essere trasmessi alla progenie.

Lo studio non è stato progettato per guardare queste aree.


Fonte: McGill University

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